U prvoj epizodi šeste sezone Charlie (Charlie Sheen) sreće bivšu djevojku (gostuje Rena Sofer - serija 24), čiji mu je sin jako sličan. Martin Mull (Roseanne) gostuje u ulozi Charliejeva ljekarnika Russella.
Jedan od Charliejevih starih partnera u zločinu umre, zbog čega Charlie promišlja o svome bezbrižnom životnom stilu.
Brat Charlieja Sheena Emilio Estevez gostuje u ulozi Charliejeva starog prijatelja Andyja, zajedno s Jamesom Earlom Jonesom, nominiranom za Oscara, koji glumi sebe.
Charlie i Jake svađaju se oko konobarice (gostuje Emily Rose), a Alan se bori protiv seksualne napetosti s recepcionarkom Melissom (gostuje Kelly Stables).
Carol Kane (Taksi), višestruka dobitnica Emmyja, gostuje u ulozi Melissine majke.
CSI ekipa istražuje tajanstvenu smrt koja se zbila u Charliejevoj kući tijekom Evelynina i Teddyjeva vjenčanja. George Eads (CSI) pojavljuje se na vjenčanju.
Kad se Chelsea razboli i Charlie je mora njegovati, mora se boriti protiv snažne želje za bijegom. Martin Mull ponovno je Charliejev ljekarnik Russell.
Charlieja počinje privlačiti Angie (gostujuća zvijezda Susan Blakely; Bogat čovjek, siromašan čovjek), starija žena koja piše knjige o samopomoći. U međuvremenu, Alan i Jake svađaju se oko školske zadaće.
Charliev odnos s Angie nađe se pred izazovom, nakon što upozna zaručnicu njenog sina (Virginia Williams), i postaje svjestan da mu to nije prvi put. Alan pokušava natjerati Jakea da uči za ispit iz matematike, ali Jakeu su druge stvari na pameti.
Na kraju šeste sezone Charlie počinje sumnjati u svoju vezu sa Chelsea kad čuje da se u grad vratila Mia (gostuje Emmanuelle Vaugier). Judith počne rađati i Charlie, Alan i Herb jure s njom u bolnicu.